鹽水區是台南市最古老的行政區。溯自顏思齊、鄭芝龍據台時由大陸漁民移民此間,地名稱為「大龜肉庄」,有海水灌入形成天然內港,與安平、鹿港齊名,並立為三大商港。當時由大 陸航來此地的商人,自大陸湄洲島嶼迎來一尊湄洲小媽祖,即現在護庇宮之開基三媽。1661年鄭成功兩大部隊率眾擇居於內港栗仔寺(現今朝琴路牛墟附近)寓兵於農。至1668年,台澎兵備道視察,認該地屬鯉魚穴,乃倡建武廟,奉祀關聖帝君,同時將早年呼稱「大龜肉庄」的地名改稱為「大奎壁庄」。 「大奎壁庄」的北方為八掌溪出口,名為井水港 (即現今鹽水鎮之井水里)南方係急水溪支流河口,因 注入的海水帶有鹽分,故呼稱為鹽水港。昔時人稱一府二鹿三艋岬四月津 (鹽水)足見名不虛傳。
日治期間,鹽水對外通商仍盛極一時,後因布袋建堤防,導使海水不能暢流,鹽水港形成死港而荒廢淤塞,成為大水塘。日政府敷設縱貫鐵道時,擬經鹽水通過並設車站,但當時地方人士,名流仕紳迷信風水地理,怕斬斷地龍,影響地方繁盛而反對。